Effects of valproic acid on rat C6 glioma cells proliferation and animals survival in the experiment

Andrii B. Panteleichuk; Sergii I. Savosko; Anna A. Shmeleva; Taras I. Petriv; Antonina I. Klyuchnikova; Oleksandr M. Grabovyi; Eugene G. Pedachenko

doi:10.25305/unj.311770

Authors

Andrii B. Panteleichuk Department of Neurotrauma, Romodanov Neurosurgery Institute, Kyiv, Ukraine https://orcid.org/0000-0001-5033-1324
Sergii I. Savosko Department of Histology and Embryology, Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine https://orcid.org/0000-0001-5145-2195
Anna A. Shmeleva Neuropathomorphology Department, Romodanov Neurosurgery Institute, Kyiv, Ukraine https://orcid.org/0000-0002-2642-3314
Taras I. Petriv Restorative Neurosurgery Department, Romodanov Neurosurgery Institute, Kyiv, Ukraine https://orcid.org/0000-0001-9160-8908
Antonina I. Klyuchnikova Neuroimmunology Department, Romodanov Neurosurgery Institute, Kyiv, Ukraine https://orcid.org/0000-0002-6350-9539
Oleksandr M. Grabovyi Department of Histology and Embryology, Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine https://orcid.org/0000-0001-5705-9909
Eugene G. Pedachenko Department of Miniinvasive and Laser Spinal Neurosurgery, Romodanov Neurosurgery Institute, Kyiv, Ukraine https://orcid.org/0000-0003-4759-6019

DOI:

https://doi.org/10.25305/unj.311770

Keywords:

rat C6 glioma, survival, valproic acid (VPA), proliferation

Abstract

Лікування гліобластоми є актуальною проблемою нейроонкології, оскільки навіть сучасні медичні та технологічні розробки не дали змоги досягти значного прогресу в її вирішенні. Вальпроєва кислота є протиепілептичним препаратом із доведеною ефективністю. Також вивчають її потенційні онкостатичні ефекти при лікуванні пухлин головного мозку.

Мета: вивчити вплив вальпроєвої кислоти на ріст гліоми C6 щурів in vivo.

Матеріали і методи. Після експериментального моделювання гліоми в щурів проводили ін’єкції вальпроєвої кислоти внутрішньоочеревинно. Виживаність щурів аналізували за допомогою кривої Каплана‒Мейєра. Гістологічно досліджували пухлини. Висновки про проліферативну активність робили на підставі визначення концентрації Ki67-позитивних клітин.

Результати. Вальпроєва кислота статистично значуще підвищувала медіану (Ме) виживаності щурів із гліомами від 11 до 13 діб (р=0,05) та значно знижувала проліферативну активність клітин гліоми (3,53±0,96, Ме ‒3,08 і 2,17±0,38, Ме ‒ 2,11, р=0,05).

Висновки. Отримані результати свідчать про те, що вальпроєва кислота пригнічує ріст клітин гліоми in vivo, тому її можна розглядати як перспективний засіб у комплексній терапії гліом у клінічній практиці, що потребує подальших досліджень.

References

1. Ren Z, Wen J, Mo Y, Zhang P, Chen H, Wen J. A systematic review and meta-analysis of fluorescent-guided resection and therapy-based photodynamics on the survival of patients with glioma. Lasers Med Sci. 2022 Mar;37(2):789-797. [CrossRef] [PubMed]

2. Sirko AG, Dzyak LA, Balashova OI, Berdova TL, Donchenko GN, Skljar NV, Shestakova NN, Romanukha DN. Prediction of treatment results of low-grade gliomas of the cerebral hemispheres. Medicni perspektivi. 2017;22(3):52-9. [CrossRef]

3. Wang LM, Englander ZK, Miller ML, Bruce JN. Malignant Glioma. Adv Exp Med Biol. 2023;1405:1-30. [CrossRef] [PubMed]

4. Schepotin IB, Fedorenko ZP, Gulak LO, Ryzhov AY, Gorokh YL, Sumkina OV, Kutsenko LB. Survival rate as a measure for evaluation of cancer care for population. Clinical Oncology. 2013;4(12):1-4. https://www.clinicaloncology.com.ua/en/article/26040/vikoristannya-pokaznika-vizhivanosti-yak-kriteriyu-ocinki-yakosti-onkologichnoi-dopomogi-naselennyu-2

5. Giakoumettis D, Kritis A, Foroglou N. C6 cell line: the gold standard in glioma research. Hippokratia. 2018 Jul-Sep;22(3):105-112. [PubMed] [PubMed Central]

6. Göttlicher M. Valproic acid: an old drug newly discovered as inhibitor of histone deacetylases. Ann Hematol. 2004;83 Suppl 1:S91-2. [CrossRef] [PubMed]

7. Holubova H. [Kaplan-Meyer survival curves: simulation technique]. Scientific Bulletin of the National Academy of Statistics, Accounting and Audit. 2021 Dec 21(3-4):15-22. Ukrainian. [CrossRef]

8. Śledzińska P, Bebyn MG, Furtak J, Kowalewski J, Lewandowska MA. Prognostic and Predictive Biomarkers in Gliomas. Int J Mol Sci. 2021 Sep 26;22(19):10373. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]

9. Hauff NS, Storstein A. Seizure Management and Prophylaxis Considerations in Patients with Brain Tumors. Curr Oncol Rep. 2023 Jul;25(7):787-792. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]

10. Kamarudin MNA, Parhar I. Emerging therapeutic potential of anti-psychotic drugs in the management of human glioma: A comprehensive review. Oncotarget. 2019 Jun 11;10(39):3952-3977. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]

11. Sullivan JK, Fahey PP, Agho KE, Hurley SP, Feng Z, Day RO, Lim D. Valproic acid as a radio-sensitizer in glioma: A systematic review and meta-analysis. Neurooncol Pract. 2022 Sep 30;10(1):13-23. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]

12. Tseng JH, Chen CY, Chen PC, Hsiao SH, Fan CC, Liang YC, Chen CP. Valproic acid inhibits glioblastoma multiforme cell growth via paraoxonase 2 expression. Oncotarget. 2017 Feb 28;8(9):14666-14679. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]

13. Pak O, Kosianova A, Zaitsev S, Sharma A, Sharma H, Bryukhovetskiy I. Valproic Acid and Celecoxib Enhance the Effect of Temozolomide on Glioblastoma Cells. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2024 Oct 18. [CrossRef] [PubMed]

14. Han W, Guan W. Valproic Acid: A Promising Therapeutic Agent in Glioma Treatment. Front Oncol. 2021 Sep 10;11:687362. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]

15. Santos DS, Rocha MA, Mello MLS. Epigenetic studies in insects and the valproic acid perspective. Braz J Biol. 2022 Apr 8;84:e256045. [CrossRef] [PubMed]

16. Drzewiecka M, Gajos-Michniewicz A, Hoser G, Jaśniak D, Barszczewska-Pietraszek G, Sitarek P, Czarny P, Piekarski J, Radek M, Czyż M, Skorski T, Śliwiński T. Histone Deacetylases (HDAC) Inhibitor-Valproic Acid Sensitizes Human Melanoma Cells to Dacarbazine and PARP Inhibitor. Genes (Basel). 2023 Jun 20;14(6):1295. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]

17. Fiorentino F, Fabbrizi E, Raucci A, Noce B, Fioravanti R, Valente S, Paolini C, De Maria R, Steinkühler C, Gallinari P, Rotili D, Mai A. Uracil- and Pyridine-Containing HDAC Inhibitors Displayed Cytotoxicity in Colorectal and Glioblastoma Cancer Stem Cells. ChemMedChem. 2024 Jul 2;19(13):e202300655. [CrossRef] [PubMed]

18. Berendsen S, Frijlink E, Kroonen J, Spliet WGM, van Hecke W, Seute T, Snijders TJ, Robe PA. Effects of valproic acid on histone deacetylase inhibition in vitro and in glioblastoma patient samples. Neurooncol Adv. 2019 Nov 12;1(1):vdz025. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]

19. Han W, Yu F, Wang R, Guan W, Zhi F. Valproic Acid Sensitizes Glioma Cells to Luteolin Through Induction of Apoptosis and Autophagy via Akt Signaling. Cell Mol Neurobiol. 2021 Nov;41(8):1625-1634. [CrossRef] [PubMed]

20. van der Meer PB, Koekkoek JAF. Valproic acid in glioma: Will the anticancer issue ever be solved? Neurooncol Pract. 2022 Nov 5;10(1):1-2. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]

21. Xuesong D, Wei X, Heng L, Xiao C, Shunan W, Yu G, Weiguo Z. Evaluation of neovascularization patterns in an orthotopic rat glioma model with dynamic contrast-enhanced MRI. Acta Radiol. 2017 Sep;58(9):1138-1146. [CrossRef] [PubMed]

22. Toussi M, Isabelle B, Tcherny-Lessenot S, de Voogd H, Dimos V, Kaplan S. Effectiveness of risk minimisation measures for valproate: A cross-sectional survey among physicians in Europe. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2021 Mar;30(3):283-291. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]

23. Schürmeyer L, Peng C, Albrecht W, Brecklinghaus T, Baur P, Hengstler JG, Schorning K. Design of optimal concentrations for in vitro cytotoxicity experiments. Arch Toxicol. 2025 Jan;99(1):357-376. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]

24. Jiwanti PK, Wardhana BY, Sutanto LG, Dewi DMM, Putri IZD, Savitri INI. Recent Development of Nano-Carbon Material in Pharmaceutical Application: A Review. Molecules. 2022 Nov 4;27(21):7578. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]

25. Krauze AV, Zhao Y, Li MC, Shih J, Jiang W, Tasci E, Cooley Zgela T, Sproull M, Mackey M, Shankavaram U, Tofilon P, Camphausen K. Revisiting Concurrent Radiation Therapy, Temozolomide, and the Histone Deacetylase Inhibitor Valproic Acid for Patients with Glioblastoma-Proteomic Alteration and Comparison Analysis with the Standard-of-Care Chemoirradiation. Biomolecules. 2023 Oct 10;13(10):1499. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]

26. Woolley B, Mills J. Versatile Valproic Acid. Issues Ment Health Nurs. 2022 Nov;43(11):1072-1074. [CrossRef] [PubMed]

27. Zhou C, Hu S, Botchway BOA, Zhang Y, Liu X. Valproic Acid: A Potential Therapeutic for Spinal Cord Injury. Cell Mol Neurobiol. 2021 Oct;41(7):1441-1452. [CrossRef] [PubMed]

28. Singh D, Gupta S, Verma I, Morsy MA, Nair AB, Ahmed AF. Hidden pharmacological activities of valproic acid: A new insight. Biomed Pharmacother. 2021 Oct;142:112021. [CrossRef] [PubMed]

29. Khare P, Edgecomb SX, Hamadani CM, Tanner EEL, S Manickam D. Lipid nanoparticle-mediated drug delivery to the brain. Adv Drug Deliv Rev. 2023 Jun;197:114861. [CrossRef] [PubMed]

30. Dey M, Singh RK. Exposure of aluminium to C6 glioma cells modulates molecular and functional neurotoxic markers. J Biochem Mol Toxicol. 2022 Dec;36(12):e23210. [CrossRef] [PubMed]

31. Chen X, Wong JY, Wong P, Radany EH. Low-dose valproic acid enhances radiosensitivity of prostate cancer through acetylated p53-dependent modulation of mitochondrial membrane potential and apoptosis. Mol Cancer Res. 2011 Apr;9(4):448-61. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]

32. Xia Q, Zheng Y, Jiang W, Huang Z, Wang M, Rodriguez R, Jin X. Valproic acid induces autophagy by suppressing the Akt/mTOR pathway in human prostate cancer cells. Oncol Lett. 2016 Sep;12(3):1826-1832. [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]

33. Michaelis M, Michaelis UR, Fleming I, Suhan T, Cinatl J, Blaheta RA, Hoffmann K, Kotchetkov R, Busse R, Nau H, Cinatl J Jr. Valproic acid inhibits angiogenesis in vitro and in vivo. Mol Pharmacol. 2004 Mar;65(3):520-7. [CrossRef] [PubMed]